Het betreft de grootste genetische studie in ALS tot nu toe. In totaal werd genetisch materiaal van bijna 30.000 patiënten en ruim 120.000 controlepersonen onderzocht. Aan het onderzoek werkten bovendien een indrukwekkend aantal internationale wetenschappers samen. Het werd uitgevoerd in het kader van Project MinE, een grootschalige samenwerking om de genetische basis van ALS te achterhalen.
15 genetische risicofactoren
Het is al langer bekend dat genetische risicofactoren een rol spelen in het ontstaan van ALS. Grofweg 1 op de 10 mensen met de ziekte kent meerdere familieleden die getroffen zijn door ALS. Ook bij sporadische ALS (wanneer ALS niet in de familie voorkomt), levert genetische opmaak een belangrijke bijdrage aan de ontwikkeling van ALS. Met behulp van Project MinE zijn inmiddels ook meerdere genen geïdentificeerd die de kans op de ontwikkeling van ALS kunnen verhogen. Dankzij de studie van het UMC Utrecht zijn er nu 15 genetische risicofactoren ontdekt. Bovendien kon de studie ook de resultaten van eerder geïdentificeerde risicogenen bevestigen en blijken genen die eerder als zeldzame oorzaken van familiaire ALS zijn gevonden ook bij sporadische ALS een rol spelen. Dit maakt ze aantrekkelijker voor toekomstige gen-gerichte therapeutische studies.
Jan Veldink, onderzoeker bij het UMC Utrecht en laatste auteur van de studie: “In ons onderzoek vinden we dat veel van de genetische risicofactoren worden gedeeld met andere neurodegeneratieve ziekten, zoals bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer, Parkinson en Frontotemporale Dementie. Dit laat zien dat de verschillende ziektes mogelijk overeenkomsten hebben wat betreft de onderliggende processen. Echter, de genetische factoren komen bij mensen met ALS voornamelijk tot uiting in één celtype in het centraal zenuwstelsel: de glutamaterge zenuwcellen.” Deze zenuwcellen gebruiken het molecuul glutamaat om met andere zenuwcellen te communiceren. De betrokkenheid van deze zenuwcellen werd niet in andere neurodegeneratieve ziektes gezien. Ook bleken ontstekingsreacties, zoals die bijvoorbeeld worden gezien in de ziekte van Alzheimer en Multiple Sclerose, geen rol te spelen bij het krijgen van ALS. Deze nieuwe kennis kan dus belangrijke aanwijzingen opleveren om de oorzaak van ALS te achterhalen.
Hoog cholesterol en het opruimen van eiwitten
“Om beter te begrijpen hoe de 15 nieuw ontdekte genetische factoren de kans op ALS verhogen, analyseerden we bij welke biologische processen ze betrokken zijn. Dit leidde tot interessante inzichten. Zo ontdekten we dat veel van de factoren een rol spelen in ‘autofagie’ in de cel,” zegt Wouter. Autofagie is het proces waarbij kapotte onderdelen in de cel, zoals verkeerd geproduceerde eiwitten, opgeruimd worden. “Daarnaast vonden we ook aanwijzingen dat een hoog cholesterol de kans op ALS vergroot. Eerdere studies hebben aangetoond dat hoog cholesterol mogelijk autofagie belemmert. Mogelijk hebben de twee dus met elkaar te maken. Echter, hoe dit precies in elkaar steekt moeten we in toekomstige studies verder onderzoeken. Het nog te voorbarig om te zeggen dat het verlagen van cholesterol een manier zou zijn om ALS te voorkómen of af te remmen, het kan zelfs averechts werken.”
SURFsara
De berekeningen op de whole genome sequencing data van bijna 10,000 personen (±300 terabyte), nodig voor dit onderzoek, zijn verricht gebruik makend van voornamelijk het Grid platform bij SURFsara.
De nieuwe resultaten zijn een belangrijke stap in de zoektocht naar de oorzaak van ALS. De onderzoekers benadrukken echter dat wanneer iemand drager is van (één van) de genetische factoren, dit zeker niet direct tot ALS zal leiden. Er zal dus ook niet getest worden op de aanwezigheid van deze nieuwe risicofactoren. De factoren zullen wel de kans op ALS verhogen in personen die al risico lopen om de ziekte te ontwikkelen als gevolg van andere genetische en omgevingsfactoren. Het onderzoek biedt bovendien belangrijke aanknopingspunten voor vervolgonderzoek om betere ziektemodellen en nieuwe medicijnen voor ALS te ontwikkelen.
2 Praat mee